Cando inicies sesión en Mario Madness, non recoñecerás o bonito reino dos cogomelos onde teñen lugar todas as aventuras de Mario. Todo ao redor cambiou moito e non para mellor, nin sequera a Mario non o recoñecerás inmediatamente nun home amargado que sostén algún tipo de arma poderosa coas dúas mans. Todo é culpa do virus zombi, que chegou ás fronteiras do reino e golpeou a maioría dos seus habitantes. Mario non quere converterse nun zombie sen alma, polo que decidiu loitar. Desde todos os lados, os cogomelos infectados moveranse cara a el. Nunca antes lles gustaba o fontaneiro, e agora queren comelo. Axuda a Mario a loitar contra todos os ataques e sobrevivir en Mario Madness.
