A cidade, na que a seguridade caeu completamente e completamente sobre os ombreiros de Spider-Man, converteuse de súpeto na máis perigosa para os habitantes de Spiderman Defend The City. Un avión descoñecido descendeu do ceo e delas saíron criaturas. Semellante aos humanos, pero con traxes amarelos de protección, coma se esta zona se lles considerase infectada. A xente asustada escondíase nas súas casas e apartamentos, con medo de sacar a cabeza, a policía e o exército non tiveron tempo para orientarse e desenvolver un plan para repeler o ataque. O superheroe terá que facer fronte a hordas de criaturas descoñecidas, así como a robots voadores, por agora. Só ti en Spiderman Defend The City podes axudar ao heroe a xestionar os inimigos.
